尹國聖教授：對連花清瘟臨床試驗的統計學質疑

隨着新冠疫情的持續，人們都在積極尋找對抗新冠病毒的方法。近年來，連花清瘟膠囊倍受公眾追捧，因其聲稱可以紓緩新冠病人的症狀，治療新冠肺炎。

學界欠缺黃金標準實驗

雖然目前已有上百項隨機試驗或觀測性研究探索連花清瘟的療效，然而至今發表的文獻中，仍然沒有任何一項研究符合雙盲隨機對照臨床試驗──新藥研發試驗設計的金標準（gold standard）。對於連花清瘟治療新冠病人是否有效，我們應該通過嚴謹的臨床試驗數據和正確的統計學方法去驗證。

為了研究藥物與疾病治癒的因果關係（causal relationship）而不是它們之間的相關性（association），藥物的療效需要通過雙盲隨機對照臨床試驗證實。3期臨床試驗作為證實性的研究，採用雙盲隨機對照的試驗設計方法，評價藥物在特定人群中的有效性及病人長期的受益情況。美國食品藥品監督管理局（FDA）對新藥的審批通常要求兩項大型3期臨床試驗證明藥物的有效性，且其毒性及副作用在可控範圍內，新藥才會獲得批准上市。

藥物療效欠客觀評價

Hu et al.^（註1）發表了一項關於連花清瘟治療新冠病人的開放式隨機對照臨床試驗的研究（該文章於2020年5月16日在Phytomedicine網上出版）。該臨床試驗比較試驗組（連花清瘟聯合常規療法）和對照組（常規療法）於各種新冠症狀（發燒、疲勞、咳嗽）的康復率。兩組症狀的康復率分別為91.5%與82.4%，相應的p值為0.022，在統計假設檢驗下有顯著性差異。但是，試驗組和對照組在重症轉化率的差異，以及病毒測定轉化率的差異沒有達到假設檢驗的顯著性。

Yin et al.^（註2）於2020年發表一篇關於新冠臨床試驗統計方法的論文，在文獻綜述中針對該開放式連花清瘟臨床試驗提出質疑。從試驗設計方法來看，該項試驗沒有令對照組中的病人服用安慰劑以實現雙盲的目的（雙盲可以令參與臨床試驗的醫生和病人均不知病人所服的藥物，從而客觀評價藥物的療效）。

在臨床試驗中，統計偏差包括任何與臨床試驗設計、實施、分析和評價相關的系統性誤差。統計偏差會導致試驗藥物的有效性和安全性的估計值與真值偏離。然而，統計偏差可以通過隨機化分組及雙盲方法有效控制。

其中，雙盲的主要目的是減少或避免研究人員與受試患者的主觀因素對試驗過程與結果評價的影響，它是控制統計偏差的重要措施之一。儘管在疫情大流行的緊急情況下，非盲試驗（即開放藥品標簽）仍然不合理，因為會導致試驗結果的系統性偏差。只有在特殊的情形下，例如手術治療，雙盲試驗才很難實現，然而生產與連花清瘟口服膠囊相似的安慰劑口服膠囊極容易實現。

開放式試驗通常會導致偏差，因為無論臨床醫生和病人都可能會對新藥產生潛意識的心理傾向。非盲臨床試驗不僅會導致潛在的選擇性偏差，還會對服用連花清瘟的病人產生安慰劑效應。在某些醫學領域（例如減緩病痛），安慰劑的有效性可以高達30%。

該試驗安慰劑效應較大

該項臨床試驗的主要研究終點是14天內的新冠症狀（發燒、疲勞、咳嗽）的康復率，其中疲勞和咳嗽兩個指標由病人自己匯報（self-reported）狀況（但是，病人知道自己是否服過連花清瘟，而且病人自報主觀性很強）。疾病緩解或症狀表現通常屬於「軟」臨床終點（soft endpoint），對此安慰劑效應可以起到較強的作用並且容易識別（或由於試驗的非盲而容易導致偏差）。

但是，重症轉化率和病毒測定轉化率通常屬於「硬」臨床終點（hard endpoint），而安慰劑效應對這些硬指標的影響有限，因為安慰劑無法改變疾病的病理學性質，也不能從根本上治愈疾病。這相當於癌症臨床試驗中的病人對藥物的反應率（例如腫瘤縮小為「軟」臨床終點）及病人的存活率（死亡通常是癌症臨床試驗的「硬」臨床終點）。

連花清瘟有效性  有待進一步驗證

由於大部分的新冠臨床試驗不需要對病人長期追蹤隨訪（相比而言，癌症或其他慢性病的臨床試驗的隨訪研究可以持續幾年），新冠臨床試驗可以在幾個月內完成。然而至今兩年過去，仍然沒有連花清瘟的大型3期雙盲隨機對照臨床試驗問世。因此，連花清瘟的有效性仍然需要嚴格的雙盲隨機對照臨床試驗進一步驗證。

參考文獻：

1. Hu K, Guan WJ, Bi Y, Zhang W, Li L, Zhang B, Liu Q, Song Y, Li X, Duan Z, Zheng Q, Yang Z, Liang J, Han M, Ruan L, Wu C, Zhang Y, Jia Z, Zhong, N. Efficacy and safety of Lianhuaqingwen capsules, a repurposed Chinese herb, in patients with coronavirus disease 2019: A multicenter, prospective, randomized controlled trial. Phytomedicine. 2021, 85:153242. Available online 16 May 2020.

2. Yin G, Zhang C, Jin H. Statistical issues and lessons learned from COVID-19 clinical trials with lopinavir-ritonavir and remdesivir. JMIR Public Health and Surveillance. 2020, 6(3):e19538.

原刊於「饒議科學」微信公眾號，本社獲作者授權轉載。

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