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首頁 科技 中大醫學院副院長盧煜明:從生活中獲取科學靈感

中大醫學院副院長盧煜明:從生活中獲取科學靈感

血漿是診斷的寶庫,有很多訊息可以取出來,可以用來做產前檢測。其實無創性產前診斷已經常規化,相信幾年之內癌症方面也能如此,也希望可以證明,香港的技術也可以改變世界上的醫學發展。

本社編輯部 作者: 本社編輯部
2019-07-30
灼見醫療

採訪:黃葆蕎

標籤: 中大醫學院健康公大講堂基因圖譜基因診斷產前檢測盧煜明科學研究胎兒靈感鼻咽癌
盧煜明教授分享自己如何將生活和科學融合,也讓研究成果得以幫助大眾。(香港公開大學圖片)
盧煜明教授分享自己如何將生活和科學融合,也讓研究成果得以幫助大眾。(香港公開大學圖片)
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編按:無創性產前診斷之技術,除了有助孕婦產前透過基因了解胎兒狀況,還能及早發現癌症病發。公開大學7月15日特邀請香港中文大學醫學院副院長盧煜明教授主講《無創性產前診斷:從理想到現實》,分享他和團隊多年研究成果,以及自己的人生歷程,主要內容如下:

40多年前我在香港讀書,對科學很有興趣,尤其是生物學和DNA分子,因為那時候的我覺得DNA好像冥冥中主宰了健康各方面。讀生物學的時候,還記得有本書叫Biology: a Functional Approach,裏面有很多著名科學家的照片,其中一張就是Watson和Crick,他們發現了DNA雙螺旋的結構,他們身處的地方──劍橋大學英皇書院有濃厚歷史氣氛,令我嚮往到劍橋讀書,這所大學數百年來栽培很多著名的科學家。之後我考進了有400多年歷史的Emmanuel College,裏面有一個滿是鴨子的池塘,曾經有位教授見到鴨子嬉水時,留意漣漪互相干擾,便想到光波也許有像漣漪的現象。這個故事告訴我們,作為科學家,要經常在日常生活取得靈感,待會在我的故事裏也有這個部分。

求學之路 從不可能中找到可能

劍橋讀醫之路沒有在香港讀醫般平坦,因為在劍橋牛津只會取錄學生三年,三年之後需要視乎成績再自行報名。三年後我決定到牛津大學最大的書院──Christ Church(基督堂)繼續讀書 。醫學生要學習不同科目,其中一個是婦產科,孕婦會想知道胎兒是否正常,尤其有否患上唐氏綜合症等。但在那個時代,測試便要插針至子宮裏面抽血,過程也被稱為抽羊胎水,因為有0.5%機會孕婦或會因此流產,人們都很擔心這個測試。那時候作為醫學生的我便想,可否抽母親的血便知道胎兒是否正常。傳統想法認為血循環系統中,母親和胎兒的血是分開的,所以理論上應該沒辦法測試母親的血而知道胎兒DNA。但我想傳統想法有機會出錯,一些胎兒細胞或會流入到母親的身體內,所以難度在於發現、並確認是屬於胎兒的。

想了六個月,終於想到胎兒是男性的話,男性細胞或會在母親的血裏出現。我嘗試說服牛津大學的教授讓我做,但他們不太相信,覺得可行的話應該很早便沿用了。最後有一個教授給我一些時間到實驗室測試。以一種會黏在男性物質並出現一點黑色的染料,發現了孕婦的血裏確實有幾顆男性的細胞,DNA男性染色體的訊號擴增,證明我的想法是正確的,研究成果於英國有名醫學雜誌Lancet發表,因可測試嬰兒性別而引發社會迴響。

做實習醫生不久,因為覺得有責任繼續研發這項技術,縱然作為醫生的父親不太認同,但我還是打算重返牛津唸博士、全職解決這個問題。當時在血裏找到四粒胎兒的細胞已經困難,又不能用於女性胎兒身上,獎學金快用完之時,還無法發展一項準確的技術,1994年畢業便繼續當醫生,又因父母年紀老邁,1997年決定返回香港。

這張照片的我把自己包得像恐怖分子那樣,因為我要用男性染色體做標記,而我全身每個細胞都有男性染色體,所以做的時候要避免接觸到。

反省過去 從生活獲得靈感

等待回港之時,反省八年經驗。剛好見到一篇雜誌文章指,癌症病人的癌細胞DNA會在血漿裏出現。我突發奇想,癌細胞在病人身體生長,胎兒在母親身體生長,其實兩者有點相似。如果我們抽一些血放進試管,剛開始整支試管都會是紅色,兩個小時後,紅血球會沉澱,白血球便在中間,最上的液體就是血漿。原來八年來做錯的事是在母親的血中找胎兒的血細胞,但所需的其實是細胞中間浮游的物質。這個想法在當時又是難而想像,因為DNA在細胞裏面,應該不會在細胞外面浮游,回到香港便重新實驗。

沒有做血漿的經驗,又因為辭職而沒有資源,那時候我想到大學時期在房間煮公仔麵的經歷。沒有錢、沒有資源,就什麼方法都要嘗試。拿些血漿去煮五分鐘,取出幾滴測試,竟然發現有訊號。有訊號代表孕婦懷上的胎兒全是男性,沒有訊號的胎兒性別則全是女性,所以這是全世界第一次證明血漿裏面是有胎兒DNA。我們發現孕婦的血漿在第七周開始已經有胎兒的DNA,到第十周DNA的濃度更高達15%,而在胎兒出生後兩個小時內,DNA會完全消失,這也證明血漿裏的胎兒DNA並不會殘留。

技術的第一個用途就是知道胎兒的性別,男性有一個X染色體和一個Y染色體,而女性就是兩條X染色體。如果男性X染色體壞掉,因為沒有後備,所以會立即有病;但女性而言,一條壞掉,還有另一條撐着,所以知道胎兒性別,便可測試一些跟性有關的疾病,如血病或肌肉萎縮症。研究發現這技術幾乎百分之百準確。另外可以知道的是胎兒的血型。有時母親和胎兒的血型不合,母親就會當胎兒是侵入者,製造抗體對付胎兒,這個技術讓我們百分百知道胎兒的血型。

接下來我們想做一些更重要的事。孕婦做產前診斷是因為擔心胎兒患有唐氏綜合症,亦即有三條是第21號染色體(不止一對)。利用這項技術測試此病其實挺難的,因為需要測試在一個細胞裏數算染色體數目,但技術並不涉及觀察細胞。另一個難度在於血漿裏面大部分DNA屬於母親自身的。

紅色物質是母親的DNA,而黃色物質是胎兒的DNA,要分成胎兒的DNA而不被母親的搞亂,有什麼辦法呢?

我想到將DNA分到很多個不同的試管裏,而每個試管裏面只是有一個分子或沒有。如此,胎兒的DNA便獨立在一個試管裏面,不受其他影響。這是digital的方法,因為就好像數碼那樣分成有訊號或沒有訊號,如同電腦的「1」和「0」。發表文章後留意到有競爭對手,所以要提高速度做研究。

只從第21號染色體做測試,而其他部分的染色體全被拋棄,其實浪費了很多資料,於是我想發展一項把所有資料都用完的技術。把血漿裏面的DNA排序,便可準確知道人類基因圖譜、可以看不同染色體的比例。若胎兒患上唐氏綜合症,第21號染色體那邊的綠色和紅色訊號很高,而沒患上此病的樣本訊號很低。

這種技術能99%準確地做唐氏綜合症的檢測。

流入市面 產前檢測變得普遍

奇怪的是又有同類型文章刊登,查看研究者Stephen Quake,原來是牛津同年畢業的同學。

為了在現實中推行,我花了三年的時間去做大型的研究。我在中文大學工作,透過大學推出產品很難,所以我與外面公司合作。為了確保他們的投資是有保障的,我便開始學寫專利權,然後授權給一所英國公司。但他們不了解這項技術的利處,三年後把它當成廢物退回。在一次的會議上,我遇上任職於Sequenom(美國科研公司)的Dr. Charles Cantor,討論後將技術授權給Sequenom;研發類似技術的Stephen Quake也將其專利賣給其他公司。一輪競爭過後,兩間公司決定庭外和解,將所有專利聚集一起。技術在2011年10月推出,這項技術命名為「無創性產前診斷」(Non-Invasive Prenatal Test),可在90個國家使用。比如每年在國內有1800萬嬰兒出生,其中有四分之一便用了這項技術。

一次前創新科技署署長王榮珍女士提議下,我開設一所醫學公司,名為“XCELOM”(來自“Extracellular genome”一詞;意指細胞外面的基因組),而中文名為「雅士能」,代表我們是學者、文人雅士,也能開辦公司之意。若只把技術留給私營醫療市場,對一般市民或會造成負擔,所以最近我們免費提供給醫管局使用。醫管局將在本年底於兒童醫院做測試,讓香港孕婦免費做檢查。

繼續深入鑽研 編成完整基因圖譜

醫學生時所想做的已經完成,接下來若要把整個基因圖譜做出來將會很困難的,因為基因圖譜是60億個DNA組成,一半從父親那兒來,一半從母親那兒來,加上胎兒的DNA跟母親的混在一起,所以不知如何入手。直至一日與太太在iSQUARE的IMAX看3D版本的Harry Potter and the Half-Blood Prince,見到Harry Potter的標誌像染色體的樣子突然彈出來,讓我明白該如何繼續做。

我將父親和母親的基因圖譜分為兩個比較。先找一些特徵是父親那邊有,而母親那邊沒有,又容易找到的。比如這些圖片中的花,我在母親的基因圖譜裏找。你每次找到一朵花,就是在胎兒身上少少由父親那邊傳來的,找到很多朵花串在一起,就是父親所傳給胎兒的物質。母親那邊相對困難,因為胎兒的DNA在母親的血中浮游,所有給胎兒的花,母親自身也會有,所以這個方法並不可行,要用另外一些方法。母親的圖譜分成左面和右面,一般情況下他們的比例是一比一,但若母親把右面的物質傳給胎兒,而胎兒又流出少許DNA到母親的血裏面,母親的血裏右面的物質會有更多,所以要做的事就是從母親的血比較兩邊多少,便知道胎兒被遺傳什麼物質。

以上先從理論出發。實際上,我們在威爾斯醫院找到一位孕婦和其丈夫,他們其中一位是地中海貧血症的患者。地中海貧血症是具遺傳性的常見疾病,我們抽取母親的血研究胎兒會否被遺傳。這件事其實很難做,唐氏綜合症的排序包括500萬DNA分子,但若做整個圖譜的話,可能包括40億DNA分子。雖然花費160萬港元,但這個案讓我們知道以前不知道的事。

染色體會用圓圈排列。胎兒的圖譜以藍色的訊號表示,而地中海貧血症的基因在第11條染色體。放大看,會發現胎兒是地中海貧血症的帶病者。

結果這篇文章刊登了在這本雜誌的封面,18個月之後,又有兩篇相關文章,包括Stephen Quake的,所以這個世界其實永遠都很大競爭的。

基因秘密引發道德倫理爭議

這個技術當中也有一些道德、倫理或法律上的爭議。雖然發明技術的目的是保護胎兒、免受不必要的危險,但有公司或因技術容易,不通過醫生便直接賣技術予消費者;有公司用這項技術來測試父親的身分;有公司以科學包裝、用這個技術來做性別檢測用途。傳統中國還有部分人重男輕女、國內不容許產前知道胎兒性別,當香港沒有如此強硬的法律,有些國內孕婦將她的血液樣本偷運香港,這方面我們要更小心執行法例。然而我們不確定人們會否期許這些技術應用層面,故此科技、法律、道德各方面討論需要並肩進行。愈多資料流出便有更多議題需要處理。

及時跟進鼻咽癌患者狀況 進行社區篩查

這個技術發展源頭是因為我留意到癌症DNA在血漿裏面出現,既然胎兒那方面又如此發展,應該可以運用回癌症層面。我對鼻咽癌特別有興趣,鼻咽癌發生的地方接近腦部,南中國人患上機會特別高,比如廣東男性患上的機會約有2.6%。做產前診斷時,男性染色體是判斷的標記,而鼻咽癌也有這樣的標記,跟EB病毒有關。

我猜想鼻咽癌細胞如同胎兒細胞,兩者DNA會在血漿裏發現。我向威爾斯醫院同事提起,他們都覺得並不會成功,因為大部分人也有EB病毒,應回呈現很多假陽性現象。後來我做研究,但結果我也決定試試看,發現鼻咽癌患者的血漿裏有EB病毒的DNA,其他則在正常範圍裏。胎兒出生後兩小時內在母親體內流轉的DNA會消失,而觀察病人癌症有否復發,以往也需長時間,但若同樣技術可行,我可以立即告訴病人治療成效。

平日做電療需時六至八個星期,但利用這項技術,一、兩個星期後已經見到指數在跌,每四天就會跌一半,跌得愈快就代表電療對這個癌症愈有成效。用手術的方式更快,1.5小時後便見到跌幅。所以這項技術讓我知道病人每分每秒的治療情況。另外我希望能用這技術篩查早期鼻咽癌。第一期發現生存率可高於90%,但第四期發現的話死亡率便增高許多。香港有70%的鼻咽癌患者是第三或四期才被發現,所以我們想測試這項技術,在三年之內分析二萬個香港高危人士情況(40-60歲男士)。我們測量血有否有毒的DNA,若結果為陽性反應,會再等待四個星期再測試。有兩個理由導致我們的血呈陽性反應:第一,那是鼻咽癌患者;第二,病毒會引起感冒症狀。故此,等待四星期應會讓假陽性情況降低。如果兩次結果均是陽性反應,需要再做內窺鏡和核磁共振檢查。

每個星期我們都派出隊伍到香港不同的地方檢測約200個市民。結果研究顯示超過二萬個市民裏面的5.5%第一次呈陽性反應,兩次均是陽性反應則佔1.5%,亦即是300多個。在這300多個裡面,34位果真是患上癌症,所以這個技術的預測性是有11%。比大腸篩查都只是3%的更高。

未有篩查之前,香港鼻咽癌患者大部分在第三、第四期發現;這個技術讓患者可以及早發現、生存率更高。

篩查能有效降低死亡率十倍。若可以於南中國推出,鼻咽癌死亡率可能就跌至一半,所以這篇文章登在全世界最有名的醫學雜誌,並成為當年這雜誌最重要的十篇文章之一。

鼻咽癌只是第一步。利用相同技術,我們可以把整個癌症基因排序做出來,用於任何一個癌症患者。我們希望可以盡早推出,所以這次開設公司營運,公司名為“Cirina”。Cirina來自Circulating Nucleic Acids這種物質,亦即是血漿裏面循環的核酸,公司旨在在最早期發現癌症並做出一些處理。但這次加州有另外一間名為GRAIL的公司開辦,兩間公司願景一樣。因為不想花幾年的時間打官司,2017初兩間公司進行協商,並在年中決定合併

今日與大家分享血漿是診斷的寶庫,有很多訊息可以取出來,可以用來做產前檢測。其實無創性產前診斷已經常規化,相信幾年之內癌症方面也能如此,也希望可以證明,香港的技術也可以改變世界上的醫學發展。另一件事情是研究不是一人之作,我為過往20多年有十個研究隊伍在中大與我合作感到幸運。

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